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蔡志堅教授/王建莉教授課題組在《Immunity》發(fā)文揭示化療后免疫抑制的新機制
發(fā)布時(shí)間: 2019-3-1 14:41:58

2019年2月12日,浙江大學(xué)醫學(xué)院基礎醫學(xué)系,免疫學(xué)研究所蔡志堅教授/王建莉教授課題組在《Immunity》在線(xiàn)發(fā)表了最新研究成果“Specific Decrease in B Cell-Derived Extracellular Vesicles Enhances Post-Chemotherapeutic CD8+ T Cell Responses”。該工作充分揭示了化療后系統性免疫抑制的新機制,為臨床上提高腫瘤的化療效果提供了新思路。

化療是目前治療癌癥最有效的手段之一,和手術(shù)、放療一起并稱(chēng)癌癥的三大治療手段。然而,化療長(cháng)期以來(lái)一直與誘導全身性免疫抑制有關(guān)。許多化療藥物是骨髓抑制劑,可以抑制骨髓中血細胞的產(chǎn)生,減少絕對白細胞計數,導致淋巴細胞減少。腫瘤特異的CD8陽(yáng)性T細胞是清除化療抵抗或化療后殘余腫瘤細胞的最主要效應細胞,能有效防止化療后腫瘤的復發(fā)。但是,化療伴隨的系統性免疫抑制極大程度上限制了腫瘤特異的CD8陽(yáng)性T細胞的活化,最終導致化療的失敗,腫瘤復發(fā)并快速進(jìn)展。因此,充分闡明化療后系統性免疫抑制的機制,對提高化療效果,防止腫瘤復發(fā)具有關(guān)鍵意義。

化療藥物誘導的凋亡腫瘤細胞可在短時(shí)間內向胞外釋放大量的ATP,人體如何處理這樣巨大水平的ATP及其對機體抗腫瘤免疫的影響仍不清楚。CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶1,可將ATP水解為ADP或AMP。 CD73是5-主核苷酸水解酶,可將AMP水解為腺苷。腺苷是一種功能強大的免疫抑制性分子,能夠抑制CD8陽(yáng)性T細胞的活化。該研究發(fā)現,B細胞釋放的CD19陽(yáng)性胞外囊泡含有高水平的CD39和CD73分子,能將化療藥物誘導的凋亡腫瘤細胞釋放的ATP水解為腺苷,抑制化療后CD8陽(yáng)性T細胞的活化,進(jìn)而削弱化療的抗腫瘤效果。雖然腫瘤小鼠和正常小鼠體內CD19陽(yáng)性胞外囊泡含有相近水平的CD39和CD73分子,并顯示出類(lèi)似的水解ATP和抑制化療抗腫瘤效果的能力,但與正常小鼠相比,腫瘤小鼠的B細胞能夠釋放更多水平的胞外囊泡。進(jìn)一步的研究表明,腫瘤微環(huán)境可上調B細胞中HIF-1ɑ的蛋白水平,隨后HIF-1ɑ直接結合到Rab27a基因的啟動(dòng)子,促進(jìn)Rab27a蛋白的表達,最終促進(jìn)B細胞分泌更多的胞外囊泡。同樣的,與健康人相比,該研究顯示在不同分期的腫瘤病人血清中檢測到更高水平的CD19陽(yáng)性胞外囊泡,而且含有較低水平CD19陽(yáng)性胞外囊泡病人顯示出更好的化療效果,進(jìn)而提示了血清CD19陽(yáng)性胞外囊泡在腫瘤診斷及化療效果評價(jià)中的意義。

除此之外,為了進(jìn)一步揭示CD19陽(yáng)性胞外囊泡對化療效果的影響,團隊構了建B細胞特異缺失Rab27a基因的小鼠及腫瘤模型,在化療后該小鼠體內CD8陽(yáng)性T細胞活化程度明顯增強,甚至有一半小鼠的腫瘤可以完全消失。為了將該發(fā)現與臨床應用相聯(lián)系,團隊利用Epstein-Barr病毒(EBVs)特異感染人類(lèi)B細胞的特性,將Rab27a小干擾RNA導入滅活的EBVs(Rab27a siRNA/iEBVs),利用Rab27a siRNA/iEBVs特異的抑制人源化NSG小鼠中人B細胞中Rab27a蛋白的表達,在人源化小鼠上構建腫瘤模型并得出:Rab27a siRNA/iEBVs能明顯提高人源化小鼠化療的效果,并增強人源化NSG小鼠中人CD8陽(yáng)性T細胞的數量。

總的來(lái)說(shuō),該研究發(fā)現了由CD19陽(yáng)性胞外囊泡介導的化療后免疫抑制的新機制,并證實(shí)Rab27a siRNA/iEBVs與化療聯(lián)合的臨床應用前景。

該工作主要由浙江大學(xué)醫學(xué)院基礎醫學(xué)系蔡志堅教授和王建莉教授課題組完成,基礎醫學(xué)系博士生張方慧是論文第一作者,碩士生李榮榮及浙江省腫瘤醫院楊云山醫生是論文的共同第一作者,蔡志堅教授和王建莉教授是該論文的通訊作者。該課題受到到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“蛋白質(zhì)機器與生命過(guò)程調控”重點(diǎn)專(zhuān)項;國家“973”計劃和國家自然科學(xué)基金的支持。

此文章轉載浙江大學(xué)官網(wǎng)

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